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前言：HIV研究的突破得益于学科交叉1

Ⅰ 预备知识7

1 病毒动力学9

1.1 导读9

1.2 HIV感染过程建模9

1.2.1 生物背景10

1.2.2 恰当的图表有利于揭示数据的关键特征11

1.2.3 鉴别系统主因及其主要相互作用是物理建模的第一步12

1.2.4 数学分析可以预测一系列行为14

1.2.5 大部分模型都必须适用于数据拟合15

1.2.6 过约束与过拟合16

1.3 有关建模的几句忠告17

总结18

拓展21

习题23

2 物理学与生物学27

2.1 导读27

2.2 交叉28

2.3 量纲分析29

总结29

习题31

Ⅱ 生物学的随机性33

3 离散型随机性35

3.1 导读35

3.2 随机性事例36

3.2.1 五个典型例子阐明随机性概念36

3.2.2 随机系统的计算机模拟39

3.2.3 生物和生化的随机性例子40

3.2.4 假象：流行病学中的聚簇40

3.3 离散型随机系统的概率分布41

3.3.1 概率分布描述了随机系统的可预测性41

3.3.2 随机变量是样本空间上的赋值函数42

3.3.3 加法规则43

3.3.4 减法规则44

3.4 条件概率44

3.4.1 独立事件与乘法规则44

3.4.1.1 婴儿床死亡事件与检察官谬论46

3.4.1.2 几何分布描述首次成功所需的等待时间46

3.4.2 联合分布47

3.4.3 医学检查的恰当解释需要条件概率为前提49

3.4.4 贝叶斯公式精简了条件概率的计算51

3.5 期望和矩52

3.5.1 期望表达的是随机变量多次试验的平均值52

3.5.2 随机变量的方差是其涨落的一种度量54

3.5.3 平均值的标准误差随样本数的增加而减小56

总结57

拓展60

习题64

4 实用离散分布介绍71

4.1 导读71

4.2 二项式分布71

4.2.1 溶液中取样的过程等同于伯努利试验71

4.2.2 多次伯努利试验的总和遵循二项式分布72

4.2.3 期望和方差73

4.2.4 如何计数细胞内的荧光分子数74

4.2.5 二项式分布的计算机模拟75

4.3 泊松分布76

4.3.1 样本数趋于无穷时二项式分布变得简单76

4.3.2 低概率的伯努利试验之和服从泊松分布76

4.3.3 泊松分布的计算机模拟80

4.3.4 单离子通道的电导测定80

4.3.5 泊松分布的简单卷积运算81

4.4 中奖分布及细菌遗传学82

4.4.1 理论正确很重要82

4.4.2 不可重复的实验数据仍然可能包含重要信息83

4.4.3 抗性产生机制的两个模型84

4.4.4 卢里亚－德尔布吕克假说对幸存数的分布做出可检验的预测85

4.4.5 展望87

总结89

拓展91

习题94

5 连续分布101

5.1 导读101

5.2 概率密度函数101

5.2.1 连续随机变量概率分布的定义101

5.2.2 三个关键分布：均匀分布、高斯分布和柯西分布103

5.2.3 连续随机变量的联合分布105

5.2.4 前述分布的期望和方差106

5.2.5 概率密度函数的变换108

5.2.6 特定分布的计算机模拟109

5.3 高斯分布110

5.3.1 高斯分布起源于二项式分布的极限情形110

5.3.2 中心极限定理解释高斯分布的普遍性111

5.3.3 高斯分布的局限性113

5.4 长尾分布115

总结116

拓展118

习题122

6 模型选择和参数估计128

6.1 导读128

6.2 最大似然129

6.2.1 模型好坏的评判129

6.2.2 不确定情况下的决策130

6.2.3 贝叶斯公式给出新数据更新置信度的自洽方案131

6.2.4 计算似然的实用方法132

6.3 参数估计133

6.3.1 直觉133

6.3.2 模型参数的最大可能值可以由有限数据集得出134

6.3.3 置信区间给出与当前数据一致的参数范围135

6.3.4 小结136

6.4 生物学应用137

6.4.1 卢里亚－德尔布吕克实验的似然分析137

6.4.2 超分辨率显微镜138

6.4.2.1 显微术138

6.4.2.2 纳米精度的荧光成像138

6.4.2.3 定位显微镜：PALM/FPALM/STORM141

6.5 最大似然方法可以从数据推断函数关系142

总结145

拓展148

习题155

7 泊松过程160

7.1 导读160

7.2 单分子机器动力学160

7.3 随机过程162

7.3.1 重温几何分布163

7.3.2 泊松过程可以被定义为重复伯努利试验的连续时间极限164

7.3.2.1 连续等待时间是指数分布的165

7.3.2.2 计数分布167

7.3.3 泊松过程的有用特性169

7.3.3.1 稀释特性169

7.3.3.2 合并特性169

7.3.3.3 稀释和合并特性的意义170

7.4 更多例子171

7.4.1 低浓度时酶转化171

7.4.2 神经递质释放172

7.5 多级过程的卷积172

7.5.1 肌球蛋白-V是持续分子马达，步进时间显示出双头特性172

7.5.2 随机度参数能揭示动力学中的子步175

7.6 泊松过程的计算机模拟176

7.6.1 简单的泊松过程176

7.6.2 多事件的泊松过程176

总结177

拓展179

习题181

Ⅲ 细胞调控187

8 细胞过程的随机性189

8.1 导读189

8.2 随机行走189

8.2.1 研究现状189

8.2.1.1 方向随机的周期性步进189

8.2.1.2 不规则间隔的定向步进190

8.2.2 等待时间和步进方向都随机的布朗运动模型190

8.3 分子群体动力学类似于马尔可夫过程191

8.3.1 生－灭过程描述细胞中化学物质群体数量的波动192

8.3.2 生－灭过程在连续确定性近似中接近稳定总量水平193

8.3.3 Gillespie算法194

8.3.4 稳态的生－灭过程也存在涨落196

8.4 基因表达197

8.4.1 活细胞中的mRNA数量可以精确监测197

8.4.2 转录以阵发式生产mRNA199

8.4.3 展望203

8.4.4 远景：蛋白生产中的随机性203

总结204

拓展206

习题212

9 负反馈控制214

9.1 导读214

9.2 机械反馈系统及其相图215

9.2.1 细胞内稳态问题215

9.2.2 负反馈可以将系统带入稳态并维持在设定点215

9.3 细胞内的湿件217

9.3.1 许多细胞状态变量可以被视为存量217

9.3.2 生－灭过程存在负反馈的简单形式218

9.3.3 细胞可以通过变构修饰来控制酶活性218

9.3.4 转录因子可以控制基因的活性219

9.3.5 人工控制模块可以用在更复杂的生物体221

9.4 分子存量动力学223

9.4.1 转录因子通过许多弱相互作用的集体效应黏附到DNA223

9.4.2 两个速率常量控制结合概率223

9.4.3 阻遏物结合曲线可由平衡常量和协同参数来描述224

9.4.4 基因调控函数定量描述基因对转录因子的响应227

9.4.5 稀释和清除可抵消转录物的生成228

9.5 合成生物学229

9.5.1 网络图229

9.5.2 负反馈可以稳定分子存量并缓和细胞的随机性230

9.5.3 有调控与无调控基因的内稳态的定量比较232

9.6 天然回路示例：trp操纵子235

9.7 系统在恢复到稳定不动点过程中发生过冲235

9.7.1 二维相图235

9.7.2 恒化器238

9.7.3 展望242

总结242

拓展245

习题250

10 基因开关252

10.1 导读252

10.2 细菌行为252

10.2.1 细胞可以感知其内部状态并产生类似开关的响应252

10.2.2 细胞可以感知其外部环境并与内部状态信息进行整合254

10.2.3 Novick和Weiner在单细胞水平上对诱导的刻画254

10.2.3.1 全有或全无假说254

10.2.3.2 Novick-Weiner实验的定量预测257

10.2.3.3 全有或全无假说的直接证据259

10.2.3.4 小结261

10.3 正反馈导致双稳态261

10.3.1 机械切换装置261

10.3.2 电子开关263

10.3.2.1 正反馈会导致神经元兴奋263

10.3.2.2 锁存电路264

10.3.3 二维相图存在分界线264

10.4 大肠杆菌中合成切换开关网络264

10.4.1 两个相互阻抑基因可以构建切换开关264

10.4.2 调节分岔可使开关复原267

10.4.3 展望269

10.5 天然开关270

10.5.1 lac开关271

10.5.2 λ开关274

总结275

拓展278

习题287

11 细胞振子289

11.1 导读289

11.2 单细胞也存在昼夜或有丝分裂时钟289

11.3 合成的细胞振子290

11.3.1 延迟负反馈回路能提供振荡行为290

11.3.2 连环制约的三阻遏物也可以激发振荡290

11.4 机械时钟及相关装置也存在相图291

11.4.1 负反馈环中添加切换开关可以改善其性能291

11.4.2 弛豫振子的生物合成296

11.5 自然振子296

11.5.1 蛋白质回路296

11.5.2 非洲爪蟾的有丝分裂时钟297

总结300

拓展303

习题308

后记310

附录313

A符号列表315

A.1 数学符号315

A.2 图形符号316

A.2.1 相图316

A.2.2 网络图316

A.3 命名的量317

B 单位和量纲分析320

B.1 基本单位321

B.2 量纲和单位321

B.3 无量纲量323

B.4 关于图323

B.4.1 任意单位323

B.5 关于角度324

B.6 量纲分析的丰厚回报324

C 基本常数和常量326

致谢327

引用说明330

参考文献332

索引344