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第一章 胞外dsRNA的抗病毒效应1

摘要1

前言2

双链RNA分子2

双链RNA的结构2

实验方法确定双链RNA3

双链RNA形成3

病毒dsRNA3

宿主dsRNA4

外源性dsRNA作为毒素的历史5

胞外dsRNA信号6

双链RNA传感器6

细胞表面的感应7

胞内信号感应与输送8

dsRNA在非哺乳动物系统中的效应9

双链RNA诱导Ⅰ型干扰素反应9

抗病毒RNA干扰反应10

双链RNA与适应性免疫11

适应性免疫细胞的dsRNA效应11

双链RNA与自身免疫13

治疗应用14

结论15

参考文献15

第二章 病毒诱导产生的Ⅰ型干扰素25

摘要25

病毒诱导的干扰素产生26

干扰素产生的细胞型特异性机制：识别核内体内的病毒RNA26

干扰素产生的通用机制：病毒RNA的细胞质感应26

RLRs的特异性27

RLRs识别病毒RNA29

RLRs的RNA识别结构域的结构30

RIG-I样受体启动抗病毒信号的模型30

病毒诱导的信号级联反应与干扰素基因的激活31

参考文献34

第三章 抗病毒免疫中的Ⅲ型干扰素39

摘要39

前言40

发现40

干扰素-λ信号转导与基因表达的活化41

在病毒感染期间Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素的表达42

Ⅲ型干扰素在天然抗病毒免疫反应中的功能45

Ⅲ型干扰素在适应性免疫中发挥的功能48

IFN-λ与人类疾病49

未来的发展趋势50

结束语51

参考文献51

第四章 干扰素的抗病毒功能57

摘要57

干扰素刺激基因影响病毒核酸的合成和稳定性58

寡腺苷酸合成酶（OSA）/核糖核酸酶L58

dsRNA腺苷脱氨酶（或作用于dsRNA腺苷脱氨酶）60

Mx家族GTP酶61

APOBEC胞苷脱氨酶家族63

锌指抗病毒蛋白（ZAP）64

干扰素刺激基因影响mRNA翻译65

蛋白激酶R66

ISG56家族67

破坏病毒粒子组装和释放的干扰素刺激基因68

Tetherin/BST-2蛋白68

蝰蛇毒素71

三结构域蛋白家族72

干扰素诱导的TRIM家族成员可直接抑制病毒的复制72

干扰素诱导的TRIM蛋白可调节宿主的先天免疫应答75

未定义活性机制的干扰素刺激基因78

干扰素刺激基因1578

ISG2080

IFITM蛋白家族80

ISG1281

未来的研究趋势81

参考文献82

第五章 宿主干扰素：单纯疱疹病毒潜伏期调节过程中的沉默因子103

摘要103

前言104

概述104

HSV潜伏性感染的生物学106

HSV感染人类与实验动物106

HSV如何经常自发地在神经元中建立潜伏性感染？107

T细胞和HSV潜伏性感染：密不可分的伴侣109

HSV感染的宿主反应110

HSV感染的天然免疫反应110

适应性免疫对HSV感染的应答反应111

对HSV的二次免疫反应：免疫记忆或慢性反应112

宿主干扰素：HSV复制的关键抑制因子113

宿主干扰素113

干扰素-γ的细胞来源113

干扰素γ：由CD8＋T细胞产生的一种可抑制HSV的关键因子114

CD8＋T细胞如何在神经元直接抑制HSV的再次激活？114

IFN-α/β受体和IFN-γ受体的共激活能够抑制HSV在培养细胞中的复制115

缺乏IFN-α/β受体和IFN-γ受体的小鼠不能控制HSV感染116

小鼠和人117

CD8＋T细胞持续存在于人类HSV潜伏感染的神经节118

干扰素信号缺陷导致人类严重的HSV感染118

CD8＋T细胞在疱疹灶的浸润和HSV的脱落停止相一致119

HSV的潜伏调控R L结构域119

开关齿轮：从停止到加速119

病毒是如何潜伏的？120

HSV基因组的R L区120

1CP0可作为HSV复制的激活剂/抗阻剂121

ICP34.5：促进HSV在神经元复制的调节因子121

RL区域调控HSV对干扰素的敏感性121

假设：宿主干扰素抵抗病毒干扰素拮抗剂121

HSV合成的ICP0和ICP34.5可抵抗体外干扰素诱导的抑制122

ICP0和ICP34.5是如何抵抗干扰素抑制HSV的？122

HSV必须合成ICP0和ICP34.5来抵抗rag2-/-小鼠的先天免疫抑制123

rag2-/-小鼠抑制HSV ICP0-或ICP34.5空病毒依赖于IFN-α/β123

结论124

致谢125

参考文献125

第六章 痘病毒与干扰素135

摘要135

前言136

干扰素信号通路和可抑制干扰素信号通路的痘病毒蛋白142

PRR（模式识别受体）信号144

TLR信号144

My88依赖性信号通路145

TRIF依赖性信号通路146

痘病毒逃避TLR信号通路147

RLR信号通路及痘病毒抑制RLR信号通路149

NLR信号通路150

痘病毒如何逃避NLR信号通路152

细胞质DNA传感器及痘病毒对其所发挥的抑制作用153

IFN受体信号153

痘病毒逃避IFN信号通路154

痘病毒蛋白质截获细胞因子158

病毒的肿瘤坏死因子受体158

病毒的IL-1β受体159

病毒的IL-18-结合蛋白159

痘病毒蛋白捕获趋化因子160

病毒趋化因子结合蛋白160

病毒趋化因子受体同源物161

病毒趋化因子的同源物161

痘病毒蛋白抑制凋亡161

病毒caspase抑制剂162

PKR诱导的抑制细胞凋亡163

防止氧化应激作为抗凋亡的策略163

其他病毒抗凋亡蛋白163

结论164

致谢164

参考文献165

第七章 出血热病毒逃避干扰素介导的免疫应答机制185

摘要185

前言186

埃博拉出血热187

宿主细胞IFN-α、IFN-β反应188

丝状病毒189

丝状病毒的分子生物学189

埃博拉病毒逃避干扰素免疫应答190

EBOV VP35抑制IFNα/β的产生190

埃博拉病毒抑制RIG-I途径191

VP35与IKKε和TBK1激酶结构域互作阻断IRF-3/IRF-7激活191

VP35的其他功能191

VP35蛋白的生化和结构研究192

连接VP35干扰素对毒力的拮抗作用194

线状病毒逃避IFN信号传导195

布尼亚病毒引起的VHF198

布尼亚病毒复制周期198

基因组复制策略逃避RIG-I信号通路198

汉坦病毒和干扰素199

汉坦病毒发病机制与先天免疫逃避之间的联系199

CCHFV逃避先天免疫200

裂谷热病毒（RVFV）逃避干扰素应答201

与沙粒病毒相关的VHF202

沙粒病毒和干扰素202

由沙粒病毒RNA复制策略逃避RIG-I203

通过沙粒病毒NP和Z蛋白抑制RIG-I信号203

黄病毒引起的出血热204

登革病毒204

登革病毒抑制IFN-α/β反应树突状细胞205

登革病毒抑制IFN信号205

黄热病毒206

结论207

参考文献207

第八章 流感病毒和干扰素221

摘要221

流感病毒与宿主的联系222

流感病毒的复制222

流感病毒染色体组织和蛋白表达223

宿主细胞识别流感病毒RNA224

干扰素诱导与信号转导226

Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素对抗流感病毒感染过程中的作用228

流感病毒感染时先天性免疫产生的淋巴细胞的作用230

自然杀伤细胞230

树突状细胞231

流感病毒NS1蛋白的结构与生化特性233

NS1蛋白在细胞中的定位236

转录前的抗流感干扰素拮抗剂NS1的作用237

细胞mRNA成熟和输出的抑制239

干扰素诱导的抗病毒效应：流感病毒敏感性和拮抗作用240

Mx蛋白240

双链RNA诱导2′，5′-寡腺苷酸合成酶和蛋白激酶R241

泛素修饰干扰素刺激基因15242

新型弱毒活疫苗参与中断干扰素拮抗NS1242

新型抗病毒药物针对甲型流感病毒Ⅰ型干扰素拮抗NS1243

NS1的RNA结合域244

NS1效应结构域245

结语245

声明246

致谢247

参考文献247

第九章 丙型肝炎病毒对干扰素抗病毒防御机制的调控作用261

摘要261

前言262

细胞内的固有免疫防御262

ISG产物的抗病毒功能264

干扰素疗法265

干扰素的先天免疫防御和适应性免疫防御的关系267

IFN-γ激活抗病毒反应267

丙型肝炎病毒触发肝脏的先天免疫防御268

触发对丙型肝炎病毒感染的先天免疫应答268

丙型肝炎病毒调控固有免疫应答和干扰素防御系统269

丙型肝炎病毒对干扰素信号的调节271

ISG的表达或功能的调节271

病毒遗传学影响宿主对丙型肝炎病毒感染的反应274

外源性诱导肝脏抗病毒防御274

病毒逃避丙型肝炎病毒/宿主界面模型275

致谢276

参考文献277

第十章 干扰素的临床应用285

摘要285

干扰素作为抗病毒剂在临床上的应用286

干扰素治疗丙型肝炎病毒感染286

Peg-IFN结合利巴韦林治疗敏感性的预测因子288

联合干扰素α的直接抗病毒药物（DAAs）的评价291

对联合干扰素α的免疫调节药物的评价294

Peg-IFN-α2a/b的替代物294

干扰素治疗乙型肝炎病毒感染296

干扰素治疗HCV、HBV和HIV的混合感染297

干扰素治疗单纯疱疹病毒（HSV）感染297

干扰素治疗呼吸道感染：鼻病毒、流感病毒、SARS冠状病毒（SARS-CoV）298

干扰素治疗流感病毒感染299

干扰素治疗SARS-CoV301

总结302

参考文献302